ด้วยกระทรวงศึกษาธิการเห็นสมควรขยายการศึกษาระดับมัธยมศึกษาสายสามัญให้แพร่หลายมากขึ้น จึงให้เปิดโรงเรียนมัธยมศึกษาตอนต้นสายสามัญขึ้นในท้องที่อำเภอมะขาม จังหวัดจันทบุรีในปี พ.ศ. 2518 ขณะนั้นมี นายเผียน อยู่รอด ซึ่งดำรงตำแหน่งนายอำเภอมะขาม และนายสาคร พงษากิจ ศึกษาธิการอำเภอมะขาม ได้เป็นผู้สำรวจดาเนินการจัดหาสถานที่สำหรับก่อสร้างโรงเรียน และได้ที่ดินซึ่งอยู่ในหมู่ที่ 8 (มีการจัดเขตการปกครองใหม่
เนื่องจาก หมู่บ้านอ่าง ได้จัดตั้งเป็น ตาบลอ่างคีรี หมู่ 8 ตำบลมะขามเปลี่ยนเป็น หมู่ 1) ตำบลมะขาม อำเภอมะขาม จังหวัดจันทบุรี มีเนื้อที่ 37 ไร่ 2 งาน ครบตามเกณฑ์ที่กรมสามัญศึกษากาหนดไว้กล่าวไว้ ที่ดินบริเวณนี้เดิมทีเดียวเป็นที่ดินซึ่งสานักงานศึกษาธิการอาเภอมะขามในสมัยนั้นได้สงวนไว้ ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2478 เพื่อใช้สาหรับปลูกสร้างโรงเรียนมัธยมศึกษาประจาอาเภอ และต่อมาได้ใช้เป็นที่ปลูกสร้างอาคารโรงเรียนมัธยมศึกษา สังกัดกองการศึกษาพิเศษกรมสามัญศึกษา กระทรวงศึกษาธิการ ชื่อว่า “โรงเรียนมะขาม” ตั้งแต่วันที่ 17 ตุลาคม 2499 เป็นต้นมา
เปิดสอนในระดับมัธยมปีที่ 1 ถึงมัธยมปีที่ 3 จนกระทั่ง ปี พ.ศ. 2504 กระทรวงศึกษาธิการได้เปลี่ยนแผนการศึกษาแห่งชาติใหม่ ระดับชั้นมัธยมปีที่ 1 – 3 เดิมจึงเปลี่ยนเป็นระดับชั้นประถมศึกษาตอนปลาย โรงเรียนแห่งนี้จึงเปิดสอนในระดับชั้นประถมศึกษาปีที่ 5 – 7 และต่อมาไม่นาน โรงเรียนประชาบาลที่เปิดสอนชั้นประถมปีที่ 1 – 4 ได้ขยายชั้นเรียนถึงชั้นประถมศึกษาปีที่ 7 จึงทำให้จานวนนักเรียนของโรงเรียนมัธยมสามัญประจาอาเภอมะขามนี้ลดจานวนลงไป จนในปี พ.ศ. 2506 จึงย้ายไปรวมกับโรงเรียนบ้านมะขาม(สาครมะขามราษฎร์) ซึ่งเป็นโรงเรียนประชาบาลเปิดสอนระดับประถมศึกษาตอนต้นและตอนปลาย โดยมีที่ตั้งอยู่ในเขตชุมชนอาเภอมะขาม ซึ่งไม่ไกลจากโรงเรียนมัธยมสามัญแห่งนี้
ต่อมาเมื่อโรงเรียนบ้านมะขามฯ ได้โอนไปสังกัดองค์การบริหารการศึกษาส่วนจังหวัด เมื่อปี พ.ศ. 2509 ที่ดินและอาคารเรียนแห่งนี้จึงทิ้งร้างตลอดมา จนเมื่อมีการเสนอขอจัดตั้งโรงเรียนดังกล่าวข้างต้นกระทรวงศึกษาธิการ จึงประกาศจัดตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาประจาอาเภอมะขามขึ้น เมื่อวันที่ 22 มกราคม พ.ศ. 2518 และตั้งชื่อว่า “โรงเรียนมะขามสรรเสริญ” ตามที่จังหวัดเสนอชื่อไป โดยเปิดทาการสอนตั้งแต่ปีการศึกษา 2518 ในระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนต้น และรับนักเรียนแบบสหศึกษา
อาณาเขตของโรงเรียน
– ทิศเหนือ ติดกับสนามบินชั่วคราวและที่ว่างเปล่าซึ่งทางอาเภอสงวนไว้ ต่อมาปัจจุบัน คือ ที่ตั้งของหน่วยป้องกันรักษาป่าไม้ที่ จบ. 4 อาเภอมะขาม มีความยาว 6 เส้น
– ทิศใต้ ติดกับ เขตหนองตาพอง มีความยาว 6 เส้น 10 วา
– ทิศตะวันออก ติดกับถนนสุขาภิบาลอาเภอมะขาม ปัจจุบันคือ ทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 317 มีความยาว 7 เส้น 10 วา
– ทิศตะวันตก ติดกับหนองตาพอง และทางหลวงแผนดินหมายเลข 317 สายจันทบุรี-สระแก้ว มีความยาว 5 เส้น 7 วา
คิดเป็นเนื้อที่โรงเรียนทั้งหมด 37 ไร่ 2 งาน ในระยะเวลาต่อมาสานักงานศึกษาธิการ อาเภอมะขามได้ขอใช้ที่สาธารณประโยชน์ของอาเภอ ซึ่งมีอาณาเขตติดต่อกับโรงเรียนทางทิศใต้และ ทิศตะวันตก เพื่อใช้เป็นสนามและพื้นที่เกษตรกรรมสาหรับโรงเรียนมะขามสรรเสริญ อีก 46 ไร่ 2 งาน จึงรวมเป็นเนื้อที่ทั้งหมด 84 ไร่
ในด้านอาคารเรียนและอาคารประกอบ เมื่อเปิดทาการสอนในปีการศึกษา 2518 มีอาคารเรียนและอาคารประกอบชั่วคราวอยู่ดังนี้
อาคารไม้ขนาด 4 ห้องเรียน ใต้ถุนสูง พื้นไม้หลังคามุงกระเบื้อง ยาว 36 เมตร กว้าง 8 เมตร ใช้เป็นอาคารเรียน (อาคารนี้รื้อแล้วในเมื่อประมาณ ปี 2539)
อาคารไม้ กว้าง 6 เมตร ยาว 12 เมตร หลังคาสังกะสี พื้นซีเมนต์ ใช้เป็นที่รับประทานอาหารของนักเรียน (อาคารนี้รื้อแล้ว ประมาณปี 2520 เดิมอยู่บริเวณระหว่างสนามบาสเกตบอลและหอประชุม-โรงอาหาร)
อาคารทั้งสามหลังนี้ เคยใช้เป็นอาคารเรียนและอาคารประกอบของโรงเรียนมัธยมสามัญเดิม ที่ทิ้งร้างอยู่ มีสภาพชารุดทรุดโทรมมาก จึงได้ทาการปรับปรุงซ่อมแซมส่วนที่ชารุด ได้แก่ซ่อมหลังคา ประตู หน้าต่างและพื้นห้องเรียน รวมทั้งฝาไม้บางตอน และจัดทาที่นั่งรับประทานอาหารให้นักเรียน ในโรงอาหาร ซ่อมแซมส้วมเดิมที่ใช้การไม่ได้ รวมเป็นเงินทั้งสิ้น 12,000 บาท เงินจานวนนี้ นายสาคร พงษากิจ ศึกษาธิการอาเภอมะขามได้ขอความร่วมมือจากผู้ปกครองนักเรียนช่วยกันบริจาคให้เป็นค่าใช้จ่ายและยังมีส่วนที่เหลือมอบให้โรงเรียนเพื่อจัดซื้อพัสดุอุปกรณ์การเรียนการสอนและปรับปรุงบริเวณโรงเรียนด้วย
เมื่อเปิดสอนในปีการศึกษาแรกนั้น เปิดสอนระดับชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 (ม.ศ.1) เพียงชั้นเดียว จานวน 2 ห้องเรียน มีนักเรียน 84 คน ชาย 48 คน หญิง 36 คน ครู 4 คน ชาย 2 คน หญิง 2 คน ครูใหญ่ คือ นายนิพนธ์ นุตพงษ์ ภารโรงชาย 1 คน
ปีงบประมาณ 2519 ได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคารชั่วคราว แบบ 004 จานวน 8 ห้องเรียน เป็นเงิน 240,000 บาท ปัจจุบันปรับปรุงเป็นห้องดนตรีไทย ห้องศิลปะ ห้องศูนย์ภาษาจีน และห้องเรียนบางส่วน
ปีงบประมาณ 2521 ได้รับงบประมาณสร้างอาคารชั่วคราว แบบ 004 จานวน 5 ห้องเรียน ปัจจุบันดัดแปลงเป็นโรงอาหาร
ปีงบประมาณ 2520 ได้รับเงินงบประมาณก่อสร้างอาคารถาวรแบบ 216 ก ครึ่งหลัง และได้เพิ่มเติมเต็มหลังในปีงบประมาณ 2522 โดยร่วมกับเงินบริจาคจานวน 150,000 บาท รวมเป็นค่าก่อสร้างทั้งสิ้น 2,440,000 บาท แต่ต้องถูกตัดรายการทาสีและไฟฟ้า สาหรับไฟฟ้าได้รับงบประมาณเพิ่มภายหลัง ปัจจุบันใช้เป็นอาคารสานักงาน และอาคารเรียน
โรงเรียนมะขามสรรเสริญได้พัฒนาขึ้นเป็นลำดับ เมื่อปี พ.ศ. 2523 ได้รับพระราชทานรางวัลโรงเรียนมัธยมศึกษาดีเด่น ประเภทโรงเรียนขนาดเล็ก ระหว่างปีงบประมาณ 2526–2530 โรงเรียนเข้าโครงการโรงเรียนมัธยมศึกษาเพื่อพัฒนาชนบท (มพช.2 รุ่น 2) ในการนี้โรงเรียนได้รับงบประมาณก่อสร้างอาคาร CS 213 B โรงฝึกงานและอุปกรณ์ทางการศึกษาต่างๆ เป็นเงินไม่น้อยกว่า 7 ล้านบาท
ปีงบประมาณ 2540 โรงเรียนได้งบประมาณก่อสร้างอาคารหอประชุม – โรงอาหาร แบบ 101 ล/27 (พิเศษ) ซึ่งเป็นอาคารหอประชุมขนาดใหญ่และใช้เป็นอาคารพลศึกษาได้เป็นอย่างดี เป็นเงินจานวน 7,193,000.- บาท
ปีงบประมาณ 2556 โรงเรียนได้งบประมาณก่อสร้างอาคารเรียน แบบ 318 ล/55 ซึ่งเป็นอาคารเรียนแบบใหม่ เป็นเงินจานวน 17,700,000.- บาทแต่มีปัญหาเหมือนกันทุกโรงเรียนทั่วประเทศคือไม่สามารถก่อสร้างได้ เนื่องจากค่าก่อสร้างจริงสูงกว่ามาก สานักงานคณะกรรมการการศึกษาขั้นพื้นฐานได้มีหนังสือที่ ศธ 04229/171 ลงวันที่ 3 มิ.ย. 2556 อนุมัติเปลี่ยนแบบอาคารเรียนเป็น อาคารเรียนแบบ 318 ล/38 พิเศษ โดยงบประมาณ 17,700,000 บาท เท่าเดิม ลักษณะของอาคารเรียนแบบ318 ล/38 พิเศษ เป็นอาคาร 4 ชั้นใต้ถุนโล่ง จานวน 18 ห้องเรียน แต่เนื่องจากราคาก่อสร้างอาคารเรียนสูงเกินกว่างบประมาณที่ได้รับ ในการประกวดราคาได้ผู้รับจ้าง หลังต่อรองราคา สรุปค่าก่อสร้างที่ 18,000,000 บาท ทาให้โรงเรียนต้องขอความอนุเคราะห์จากผู้มีจิตศรัทธา ต่าง ๆ เพื่อหาเงินมาสมทบในการก่อสร้างต่อไป